Миома прогестерон или эстроген

Лейомиома матки (ЛМ) является наиболее часто встречающейся опухолью женских половых органов и наблюдается у 15-17% женщин после 30 лет. Нередки случаи клинически значимой ЛМ в возрасте 20-25 и даже 18 лет. Данные о частоте опухоли существенно расходятся между авторами. Некоторые исследователи связывают расхождения с тем, что у многих женщин заболевание протекает бессимптомно (как минимум у 25%). Подтверждением тому стала известная публикация американских учёных, в которой есть данные о том, что лишь у 35% женщин в возрасте от 35 до 49 лет знали о наличии у них миоматозных узлов. Результаты ультразвукового скрининга подтвердили новообразование у 70-80% женщин.

Развитие и рост миомы матки уже давно связывают с половыми гормонами. Простым подтверждением является появление опухоли после начала менструальной функции и ее инволюция после наступления менопаузы. Если ранее эстрогенам отводили ключевую роль в патогенезе миомы, то сегодня накоплена информация о важной роли как эстрогена, так и прогестерона в возникновении опухоли. В последние годы был значительно пересмотрен патогенез лейомиомы матки. Автором данных строк вместе с коллегами сформулированы новые представления о лейомиоме, как о «миоматозной болезни матки». Были получены данные о том, что при миоме матки играет роль не только генетика, гормональный фон — системный и локальный, но и специфические изменения самого миометрия (рис. 1).

Рис. 1 Патогенез лейомиомы матки (Медведев М.В. и соавт., 2012)

Проявления миомы могут быть минимальными или отсутствовать вовсе, но в большинстве случаев симптоматика значительно снижает качество жизни пациентки. Поэтому врачебная тактика, особенно на этапе амбулаторной помощи, должна быть ориентирована прежде всего на своевременное лечение. 

Наиболее распространенным методом лечения лейомиомы матки на сегодняшний день является хирургический, а именно – гистерэктомия. Гистерэктомия не только навсегда лишает женщину радости материнства, но и несет негативные последствия для ее здоровья, нарушая нормальные топографические взаимоотношения органов малого таза, структур тазового дна и принося в некоторых случаях психологические травмы. По результатам анкетирования почти все женщины репродуктивного возраста с лейомиомой хотели бы сохранить матку как орган, даже при отсутствии репродуктивных планов.

Лечение миомы матки — предмет пристального внимания как мировой, так и отечественной гинекологии. С одной стороны, целесообразность радикального хирургического вмешательства в ситуациях с остро выраженной клинической картиной либо гигантскими размерами миоматозных узлов не вызывает сомнений. В то же время, оправданна ли исключительно высокая частота гистерэктомий в целом? Как следует поступать при обнаружении бессимптомных миом? На эти вопросы я попытаюсь ответить в статье, посвященной хирургическому лечению лейомиомы матки. А также в отдельных статьях, посвященных лапароскопической миомэктомии, вагинальной миомэктомии, эмболизации маточных артерий,  а также в методических рекомендациях, посвященных органосохраняющему лечению миомы матки.

В настоящее время трудно найти фармакологический агент, который приведет к уменьшению миомы матки, а также уменьшит ее проявления, такие как менструальные кровотечения и при этом позволит сохранить репродуктивную функцию и нормальный гормональный фон женщины. Идеальное лекарственное средство будет минимально инвазивным, экономически доступным, эффективным, с минимальными побочными эффектами и будет иметь низкую частоту рецидивов лейомиомы матки. Оптимальный выбор медикаментозного лечения зависит от ряда факторов: возраст, стремление к будущей беременности, предыдущий акушерский анамнез, расположение и размера миоматозных узлов, предпочтения пациентки и ее образ жизни. Польза и риски каждого метода лечения должны быть тщательно обсуждены.

Медикаментозная консервативная терапия миомы матки должна быть направлена прежде всего на решение следующих задач:

•  замедление роста миоматозного узла;
•  инволюция (уменьшение размеров) миомы;
•  устранение симптомов, например, кровотечений и анемии.

Препараты для медикаментозного лечения миомы матки — не новость для практикующего врача. За последние десятилетия были предложены самые различные лекарственные средства, действующие на гормонозависимую природу заболевания. Остановлюсь только на основных группах используемых лекарств.

Комбинированные оральные контрацептивы

Назначение комбинированных оральных контрацептивов при миоме матки может быть обосновано их действием на различные уровни системы «гипоталамус–гипофиз–яичники–матка». В результате происходит торможение выработки гипоталамусом рилизинг-гормонов, подавляющих гонадотропную функцию гипофиза. Конечный результат — подавление репродуктивной функции. Гипофиз и яичники как бы «отдыхают» находясь в стостоянии, похожем на их состояние во время беременности и лактации. Под действием эстроген-гестагенных препаратов происходят морфологические изменения в органах и тканях: яичники уменьшаются в размерах, фолликулы атрезируются, эндометрий претерпевает обратное развитие, замедляется перистальтика маточных труб, происходит изменение состава цервикальной слизи.

Комбинированные оральные контрацептивы, помимо их прямого назначения (предупреждения нежелательной беременности), используют в лечении многих гинекологических заболеваний, например, при лечении эндометриоза, гиперплазии эндометрия, тяжелых менструальных кровотечений. Препараты не уменьшают размеры новообразования, а лишь способны уменьшить количество крови, теряемой во время менструации. Некоторые считают, что КОКи способны приостановаить рост миомы, однако, в большинстве исследований это не подтвердилось. Таким образом, оральные контрацептивы являются скорее симптоматическим средством и не являются препаратами, направленными непосредственно на лечение лейомиомы матки.

Резюмируя данные доказательной медицины, можно сказать, что КОК у женщин с лейомиомой матки:

Агонисты гонадолиберин-рилизинг-гормона

До недавнего времени «золотым стандартом» в лечении миомы были агонисты гонадолиберин-рилизинг-гормона (аГнРГ). Препараты этой группы резко увеличивают синтез ФСГ и ЛГ. Однако вслед за скачкообразным ростом концентрации гормонов происходит десенситизация гипофиза — потеря рецепторов аГнРГ, что способствует снижению синтеза и секреции гипофизом гонадотропинов. Этим путём можно достичь эффекта медикаментозной менопаузы, продолжающейся при непрерывном введении препарата. 

В отличие от комбинированных оральных контрацептивов, аГнРГ вполне обоснованно используют для лечения миомы матки. Однако, и здесь есть свои нюансы: аГнРГ сокращает размеры узла, но после отмены препарата миома вновь начинает расти, и уже по прошествии нескольких месяцев образование может достичь первоначальных размеров. Именно поэтому положительный эффект терапии непродолжителен -пациентка может ощущать улучшение только во время её проведения и некоторое время после. Кроме того, препараты аГнРГ имеют значительные противопоказания, а также побочные эффекты менопаузы. 

Один из нежелательных эффектов аГнРГ: препараты способствуют своеобразным изменениям в архитектонике миомы, что в дальнейшем затрудняет определение границ узла и нормальной ткани миометрия при оперативном лечении — миомэктомии. Изменённая терапией аГнРГ морфология узла препятствует точному определению плоскости вылущивания, в результате чего миомэктомия зачастую превращается в миоммиометрэктомию (удаление узла с частью миометрия) — процедуре более длительной и с большей кровопотерей. Более того, часто наблюдаемые «прорывные» маточные кровотечения в схемах с аГнРГ — бесспорно существенный недостаток. 

Нужна ли предоперационная терапия агонистами ГнРГ? Прежде чем ответить на этот вопрос, следует упомянуть предполагаемые преимущества данных препаратов и прокомментировать их:

• Уменьшается анемия, менструальная кровопотеря, что позволяет подготовиться к операции. Комментарий: в одном из клинических сравнений а-ГнРГ и банального препарата железа было показано, что а-ГнРГ статистически не значимо превосходит препарат железа по контролю анемии. Препараты железа, как известно, в десятки раз дешевле а-ГнРГ и не имеют побочных эффектов, связанных с резким возникновением дефицита эстрогенов (явления климактерического синдрома)
• Уменьшаются размеры узла, что позволяет быстрее выполнить операцию и выбрать менее инвазивный хирургический доступ. Комментарий: хорошо уменьшаются размеры средних узлов, которые и так не представляют существенных трудностей. Действительно большие узлы практически не изменяются в размерах. Мелкие узлы могут уменьшиться настолько, что их можно не увидеть во время операции, что может привести к быстрому «рецидиву» ЛМ (а в действительности к пролонгации заболевания). Кроме того, помимо уменьшения узлов происходят изменения в псевдокапсуле ЛМ, что затрудняет энуклеацию узла. Не стоит забывать и о так называемом flare-up эффекте, на фоне которого в первые 5-7 дней после инъекции а-ГнРГ может наблюдаться резкий рост узла. У одной из пациенток автора статьи это привело к острой задержке мочи и необходимости ургентной операции доступом, который не предполагался изначально.
• Применение а-ГнРГ способствует уменьшению интраоперационной кровопотери. Комментарий: это преимущество не подтверждено частью исследователей. Кроме того, существуют другие, более эффективные пути – лигирование маточных артерий, использование утеротоников, вазоконстрикторов, применение современных хирургических энергий (биполярный электрический ток, ультразвук, лазер).

Не вдаваясь в многочисленные подробности, следует сказать, что на сегодняшний день единственным стопроцентно оправданным показанием для назначения а-ГнРГ является крупный субмукозный узел (4-5 см и более) перед предполагаемым гистерорезектоскопическим его удалением. Во всех остальных случаях назначение а-ГнРГ – личное предпочтение хирурга, основанное на собственном опыте и собственной оценке эффективности такой терапии.

Резюмируя вышесказанное, можно сделать вывод, что аГнРГ хоть и используют для лечения миомы, но всё же средства этой группы имеют ограничения, в первую очередь для длительного применения.

Прогестагены

По своему строению прогестагены — стероиды, что объясняет их специфический механизм действия: они легко вступают в связь со стероидными рецепторами, причём не только с гестагеновыми. Специфика действия препаратов этой группы обусловлена также влиянием на рецепторы к эстрогенам, андрогенам, минерало- и глюкокортикоидам. Прогестин регулирует преобразования слизистой оболочки матки из пролиферативной фазы в секреторную, что обусловливает лечебное действие при нарушениях менструальной функции. Однако для терапии миомы матки прогестагены не показаны, поскольку  не уменьшают размеры миомы.

Из этой группы наиболее часто назначают препараты, содержащие левоноргестрел, оказывающий местное гестагенное действие. Высвобождение препарата из внутриматочных рилизинг-систем непосредственно в полость матки позволяет использовать его в крайне низкой суточной дозе. Присутствие левоноргестрела в тканях эндометрия снижает чувствительность эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая значимое антипролиферативное действие.

Женщины с миомой матки, вызывающей тяжелые менструальные кровотечения, как правило, отмечают улучшение от лечения левоноргестрел-рилизинг внутриматочной системой (ЛНГ-ВМС). Это связано со снижением количества и продолжительности менструального кровотечения. ЛНГ-ВМС — эффективный метод лечения дисфункциональных маточных кровотечений. Тем не менее, ЛНГ-ВМС не показаена у женщин с миомой, деформирующей полость матки, миомой больших размеров (более 10 недель), миомой, вызывающей другием симптомы, помимо кровотечений: сдавливание смежных органов, болевой, нарушение фертильности. ЛНГ-ВМС не вызывает уменьшения размеров узлов и даже не приостанавливает их рост.

Антигестагены и селективные модуляторы прогестероновых рецепторов

Антигестагены — вещества, подавляют действие прогестерона на уровне рецепторов. Конкуренция с прогестероном на уровне клеток-мишеней за взаимодействие с  доменом рецептора вызывает блокаду эффектов природного стероида — прогестерона. Образование комплекса рецептор-антистероид инактивирует свойства стероидного рецептора и приводит к невозможности реализации его эффектов.

Создание антигестагенов в качестве модуляторов прогестероновых рецепторов (МПР) предложило новые возможности терапии для миомы матки. Препарат МПР I поколения, мифепристон, был предложен для терапии новообразований в 90-х годах. В основе действия МПР лежит их способность конкурентно связываться с прогестероновыми рецепторами ткани миомы, исключая таким образом влияние эндогенного (вырабатываемого организмом) прогестерона.

Воздействуя на ключевой фактор патогенеза миомы, антигестагены обеспечили доказанное преимущество медикаментозного метода лечения миомы матки. К сожалению, мифепристон побочно вступает в контакт и с другими типами рецепторов — глюкокортикостероидными, что может иметь нежелательные последствия для здоровья. Дальнейший поиск фармакологических решений был направлен на разработку селективных МПР с избирательным действием только на рецепторы к прогестерону.

Молекула улипристала ацетата (УПА), представляющая СМПР II поколения, — качественно новый вид препаратов этой группы лекарственных средств. Активная молекула была синтезирована на базе Национального института детского здоровья и развития человека в США (The National Institute of Child Health and Human Development), а в последующем программа разработки препарата была продолжена швейцарской компанией PregLem. В течение 2012 года препарат «Эсмия», содержащий улипристала ацетат, был зарегистрирован в качестве терапевтического средства для предоперационной подготовки пациенток с умеренными и тяжёлыми симптомами миомы матки во всех странах Евросоюза и в Украине.

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой, оказывает избирательное тканеспецифичное воздействие на прогестероновые рецепторы. При этом молекула в тканях с разной рецепторной географией может действовать и как агонист, и как антагонист, что позволяет достичь желаемого терапевтического результата с минимальными побочными эффектами. Действие СМПР в системе «гипоталамус–гипофиз–яичники–матка» происходит на уровне гипофиза и подавляет овуляцию без формирования менопаузального эффекта за счёт частичного супрессивного воздействия на концентрацию ФСГ. Как следствие, фолликулогенез не прекращается, концентрация эстрадиола стабилизирована на уровне средней фолликулярной фазы — всё указанное позволяет избежать крайне нежелательных эффектов снижения уровня эстрогена — основного гормона яичников.

Стоит отметить ещё одно достоинство препарата. После отмены улипристала ацетата рост миоматозных узлов не возобновляется сразу, потому что молекула стимулирует апоптоз в клетках миомы (т.е. гибель ее клеток). Рост узлов может возобновляться, но гораздо позже, чем после применения а-ГнРГ.

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в слизистой оболочке, связанным с модулятором рецепторов прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC). Указанные изменения гистологически представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием с асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) воздействиями на эпителий матки. Подобную картину ошибочно можно принять за гиперплазию эндометрия, однако процессы обратимы и исчезают после прекращения лечения; во время терапии в коррекции данного состояния нет необходимости.

Стоит отметить и отсутствие трудностей при выполнении миомэктомии и энуклеации миоматозных узлов. В отличие от аГнРГ, препараты с улипристала ацетатом не вызывают дефицита эстрогенов и не трансформируют псевдокапсулу миомы.

Немаловажным преимуществом СМПР II поколения можно считать отсутствие, в отличие от мифепристона, влияний на надпочечники, функции печени и систему гемостаза, что очень важно для пациенток с сопутствующими соматическими заболеваниями. 

Клиническая эффективность и безопасность улипристала ацетата была доказана в 2008–2014 годах в нескольких крупных исследованиях, соответствующих критериям доказательной медицины. Улипристала ацетат — инновационная стратегия органосберегающей терапии миомы матки со впечатляющей заявкой на полностью консервативную тактику лечения при небольшом размере миом. К настоящему времени показано, что этот препарат позволяет не только отсрочить оперативное вмешательство, но и в некоторых случаях вовсе его избежать. Как показали многочисленные исследования, после лечения улипристала ацетатом эффект более выражен и сохраняется длительнее, чем после применения других фармакологических схем, предложенных для терапии миомы ранее.

27 января 2014 г, Европейская комиссия дала разрешение на расширение показания к применению во всех странах ЕС препарата Esmya® 5 мг в форме таблеток при лечении миомы матки 2 курсами по 3 мес. Данное решение было принято после получения одобрения заявки Комитетом по лекарственным препаратам (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA).

В заключение, хотелось бы отметить важный факт того, что медикаментозная терапия не эффективна в отношении улучшения фертильности у женщин с ЛМ. Т.е. подходы «полечить — матка уменьшилась, а потом быстренько забеременеть» во многих исследованиях не увенчались успехом.

Стоит сказать и о том, что наука не стоит на месте. На разных этапах исследования находится огромное количество препаратов, потенциально влияющих на лейомиому матки. Вот лишь некоторые из них: