Лечение ожирения в менопаузе

Ожирение в менопаузе

Ожирение на фоне инсулинорезистентности является одним из ведущих критериев метаболического синдрома (МС), распространенность которого среди взрослого населения США составляет 23,7% (24% среди мужчин и 23,4% среди женщин). При этом:

• в возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдался у мужчин;
• в возрастной группе 50-69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин;
• а в возрасте 70 лет и более МС чаще наблюдался у женщин.

Большая, по сравнению с мужчинами, частота метаболического синдрома у женщин в старших возрастных группах обусловлена наступлением менопаузы. Это заключение подтверждается данными исследования, проведенного в США среди женщин-эмигранток из бывшего СССР. У 25% женщин наблюдался МС по критериям Национальной образовательной программы по холестеролу, при этом частота его была выше у женщин в постменопаузе. При многофакторном анализе с учетом возраста и менопаузального статуса только постменопауза была независимым прогностическим параметром компонентов МС. Повышенный риск развития ожирения и целого ряда других патологических состояний на фоне дефицита эстрогенов обусловливает интерес к изучению метаболического синдрома в период менопаузы у женщин, который был выделен в качестве особой нозологии, названной менопаузальным метаболическим синдромом (ММС). Проблема ММС началась обсуждаться клиницистами в конце 90-х годов ХХ века. Причиной тому послужило неуклонное увеличение продолжительности жизни женского населения. По данным статистического ежегодника США, в настоящее время возраста менопаузы достигают 95% женщин, тогда как в начале прошлого века этот показатель был ниже 60%, то есть за столетие жизнь женщины увеличилась на 30-40 лет. Многие авторы придерживаются классификации менопаузального метаболического синдрома, основанной на принципах метаболических изменений в менопаузе, в основе развития которых лежит снижение уровня женских половых гормонов. Результатом этого является быстрая прибавка массы тела за короткое время (6-8 месяцев) и развитие абдоминального ожирения после наступления менопаузы.

Патогенез ММС

Важнейшая роль в развитии ММС принадлежит влиянию ожирения или избыточной массы тела. Быстрое увеличение массы тела после менопаузы наблюдается примерно у 60% женщин.

Гормональный фактор

Уже в период перименопаузы отмечается возрастное снижение функции яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Снижение уровня эстрогенов в менопаузе сопровождается развитием ожирения, остеопороза или остеопении, нарушением гемостаза, а также существенным увеличением числа факторов риска атерогенеза, ведущих к развитию ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, атеросклероза и инсультов. Как известно, половые гормоны определяют характер распределения жировой ткани. Эстрогены и прогестерон влияют на локализацию жира в ягодично-бедренной области (гиноидный тип). Андрогены отвечают за андроидный (абдоминальный) тип ожирения с абдоминальной локализацией жира. Кроме того, жировая ткань является местом экстрагонадного синтеза и метаболизма эстрогенов при участии ароматазы цитохрома Р450. Повышение активности ароматазы с возрастом способствует медленной биологической трансформации в ответ на выключение гормонов яичников. При менопаузальном метаболическом синдроме дефицит половых гормонов ведет к снижению уровня тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), что способствует увеличению содержания свободных андрогенов в кровотоке. А андрогены, как известно, сами по себе способствуют андроидному распределению жира. Согласно данным И. Г. Шестаковой, прибавка массы тела начинается в возрасте 42-46 лет, то есть с началом перименопаузального периода. В этой группе женщин индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 встречается лишь в 7% случаев и чаще находится в пределах 26-29 кг/м2. С наступлением менопаузы в три раза возрастает число женщин с ИМТ > 30 кг/м2, более чем в два раза снижается число пациенток с нормальным ИМТ. Неблагоприятная динамика массы тела сопровождается изменением телосложения: формируется центральный или абдоминальный (андроидный) вариант ожирения, что, несомненно, связано с ослаблением эстрогенного влияния на ткани, изменением баланса половых стероидных гормонов в сторону андрогенов за счет сохраняющегося биосинтеза тестостерона в яичниках и надпочечниках.

Энергетический фактор

Еще одним звеном патогенеза ожирения при менопаузальном метаболическом синдроме является замедление базального метаболизма (расхода энергии) на фоне дефицита половых гормонов. Была выдвинута гипотеза о том, что снижение скорости базального метаболизма в постменопаузе связано с уменьшением массы метаболически активных тканей, в основном мышечной. Тот факт, что снижение основного обмена у женщин в постменопаузе способствует прибавке веса на 3-4 кг в год, еще раз подтверждает несомненное участие стероидных гормонов в формировании симптомокомплекса ММС.

Миграция жировой ткани

Установлено, что прибавка массы тела происходит не только за счет увеличения количества жира, но и его перераспределения в область передней брюшной стенки. По сравнению с подкожной жировой тканью, интраабдоминальная жировая ткань обладает более высокой метаболической активностью и чувствительностью к симпатической стимуляции. Это обусловлено относительно высокой плотностью ?1- и ?3-адренорецепторов (опосредующих усиление липолиза путем активации гормонозависимой и липопротеиновой липаз), андрогенных и кортикостероидных рецепторов и низкой концентрацией ?2-адренорецепторов (стимуляция которых снижает скорость липолиза). Сниженное количество инсулиновых рецепторов на мембранах адипоцитов висцеральной жировой ткани определяет ее слабую чувствительность к антилиполитическим эффектам инсулина, особенно в постпрандиальный период. Интенсивный липолиз висцерального, интраабдоминального жира в условиях сниженного анаболического действия инсулина приводит к повышенной мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани, концентрация которых может в 20-30 раз превышать их концентрацию, наблюдаемую при отсутствии висцерального ожирения. При поступлении большого количества свободных жирных кислот в портальную систему они используются в качестве субстрата для синтеза триглицеридов и стимулируют глюконеогенез. Эти изменения усугубляются тем, что после наступления менопаузы отмечается увеличение количества висцерального жира, который может влиять на метаболические процессы вне зависимости от степени выраженности подкожно-жировой клетчатки.

Регуляторный фактор

Изменения гормонального фона при менопаузе связаны с регуляцией половыми гормонами экспрессии различных факторов, участвующих в метаболизме жиров и связанных с чувствительностью к инсулину. Так, обнаружено, что уровни транскриптов, кодирующих адипонек- тин, рецептор активатора пролиферации пероксисом гамма (?-РАПП) и переносчика жирных кислот, были существенно выше в ягодичном жире у женщин в постменопаузе с низким уровнем эстрогенов, чем в жире женщин в пременопаузе или получающих терапию эстрогенами. Напротив, уровни транскриптов альфа-ацетилСоА-карбоксилазы, длинной цепи ацил-СоА-дегидрогеназы и гормоночувствительной липазы были значительно выше в абдоминальном жире женщин в пременопаузе. На сегодняшний день известно, что жировая ткань вырабатывает многочисленные факторы, регулирующие прием пищи, поддерживающие гомеостаз энергии, участвующие в регуляции чувствительности к инсулину, иммунного ответа, в развитии васкулярных патологий. К факторам, секретируемым жировой тканью, относятся лептин, адипсин, белок, стимулирующий ацилирование, ангиотензин II, простагландины, адипонектин, резистин, фактор некроза опухолей, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, остеонектин, рецепторы семейства PPAR, ангиопоэтин, фактор, вызывающий чувство голода, интерлейкин-6. Поэтому жировая ткань получила статус эндокринного органа с разнообразными функциями. Имеются данные, которые указывают на важную роль в развитии ожирения альфа-фактора некроза опухолей (?-ФНО), вырабатываемого жировой тканью. Клеточное образование ?-ФНО как в жировой ткани, так и в мышцах, и его уровень в плазме крови значительно повышен у больных, страдающих ожирением в сочетании с инсулинорезистентностью. Обнаружена значимая корреляция уровней адипонектина и лептина в крови женщин в состоянии менопаузы с параметрами менопаузального метаболического синдрома, при этом концентрация адипонектина не проявляла достоверного отличия от показателя в контрольной группе, а уровень лептина был значительно выше.

Промежуточные итоги

На данный момент доказано, что ключевыми моментами патогенеза абдоминального ожирения в период менопаузы являются следующие процессы:

• снижение уровня женских половых гормонов;
• относительная гиперандрогения;
• снижение активности липопротеинлипазы в жировой ткани бедренно-ягодичной области при одновременном ее повышении в абдоминальных и висцеральных адипоцитах;
• изменение баланса энергии — снижение скорости обменных процессов на фоне повышения аппетита и увеличения (относительного или абсолютного) поступления энергии с пищей;
• снижение элиминации хиломикронов, выделяемых после еды;
• повышение тонуса симпатической нервной системы;
• повышение уровня общих липидов, ЛПНП, триглицеридов;
• снижение уровня ЛПВП, особенно субфракций 2 и 3;
• накопление перекисных производных ЛПНП и ЛПОНП;
• усиленная глюкокортикоидная стимуляция;
• снижение уровня гормона роста.

Таким образом, приведенные современные данные об этиологии и патогенезе ММС убедительно свидетельствуют о том, что развитию патологического процесса способствует целая цепь патохимических, патофизиологических и патоморфологических реакций, утративших свой естественный самоконтроль и включающихся в «порочный круг» взаимного усиления. Менопаузальный метаболический синдром играет важнейшую роль в патогенезе возрастных изменений в организме женщин вследствие снижения эстрогенной функции яичников, развития метаболического синдрома, которые, в свою очередь, способствуют развитию ожирения, сахарного диабета ІІ типа, сердечно-сосудистых и других заболеваний.

Методы коррекции

Учитывая, что именно избыточный вес является пусковым механизмом для развития менопаузального метаболического синдрома, для его эффективного лечения необходимо уделять самое пристальное внимание борьбе с ожирением. Даже умеренное снижение массы тела приводит к улучшению общего состояния. При этом важно постепенное и стойкое снижение веса и осуществление мероприятий, способствующих поддержанию достигнутого результата.

Модификация образа жизни

Немедикаментозное лечение включает:

• информирование пациенток о принципах рационального гипо- и эукалорийного питания;
• повышение физической активности;
• изменение образа жизни.

Сегодня ни у кого не вызывает сомнений, что сочетание диеты и регулярных физических нагрузок приводит к улучшению или нормализации практически всех составляющих метаболического синдрома: снижению массы тела и артериального давления, повышению чувствительности тканей к инсулину, нормализации показателей липидного и углеводного обмена и снижению маркеров иммунного воспаления. Это нашло подтверждение в таких исследованиях, как Diabetes Prevention Study (Финляндия), Diabetes Prevention Program, (США). К сожалению, как показывает опыт, во многих случаях модификация образа жизни невыполнима или дает временный эффект. Поэтому использование медикаментозной терапии показано практически в каждом случае у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Так как дефицит эстрадиола, связанный с истощением фолликулярного аппарата яичников, индуцирует и поддерживает метаболические нарушения в менопаузе, возникает закономерный вопрос: возможно ли устранение или хотя бы «смягчение» этих нарушений с разрывом порочного круга и, следовательно, снижением риска возникновения ожирения у женщин назначением ЗГТ препаратами эстрогенов? Важным выводом многочисленных исследований начала нового тысячелетия является то, что в них не выявлено существенного влияния ЗГТ на прибавку массы тела, как считалось ранее, а также отмечен факт снижения частоты развития сахарного диабета ІІ типа на фоне ЗГТ вне зависимости от особенностей ее применения. Результаты ряда рандомизированных клинических исследований показали, что полезные эффекты ЗГТ в отношении развития сердечнососудистых заболеваний наблюдаются у женщин в течение первых нескольких лет менопаузального периода, поэтому время начала терапии, по-видимому, играет роль критического фактора. В многочисленных проспективных исследованиях отмечается несомненная польза, связанная с действием эстрогенов на метаболические факторы риска, такие как нарушенный обмен липидов, глюкозы и инсулина, излишек абдоминального жира, а также прямое воздействие эстрогенов на артерии, снижающее атерогенез. Во многих обсервационных исследованиях было показано увеличение продолжительности жизни и снижение частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема ЗГТ. Тем не менее, необходимо учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки, отсутствие абсолютных и относительных противопоказаний, а также тщательный мониторинг со стороны гинеколога, эндокринолога и маммолога. Таким образом, в случае отсутствия противопоказаний ЗГТ может оказать помощь в профилактике и лечении патологических состояний, связанных с менопаузальным метаболическим синдромом, особенно на его ранних стадиях. ЗГТ может использоваться в качестве одного из компонентов комплексной терапии, включающей увеличение физической активности, а также фармакологические препараты, которые способствуют снижению массы тела, повышению инсулиночувствительности и нормализации метаболизма углеводов и липидов.

Использование инсулиносенситайзера метформина в лечении ММС

В последние годы особое внимание уделяется препаратам, содержащим метформин (из группы бигуанидов). На сегодняшний день это одно из наиболее эффективных и доступных для пациентов лекарственных средств для борьбы с ожирением на фоне инсулинорезистентности. Очень важной особенностью в действии метформина является замедление всасывания углеводов из кишечника, обеспечивающее уменьшение постпрандиальной гликемии. Метформин обладает анорексигенным эффектом. Снижение потребления пищи активно сказывается на снижении массы тела пациентов, а значит, на степени ожирения. Все положительные стороны действия метформина позволяют широко применять его в клинической практике для лечения менопаузального метаболического синдрома. По данным Эндокринологического научного центра РАМН, применение метформина (в дозе 1 000-1 500 мг/сут) у пациенток с ММС в течение 6 месяцев приводило к снижению массы тела, в среднем, на 12-15% от исходной, уменьшению массы висцеральной жировой ткани (по данным магниторезонансной томографии). По данным О.Р. Григорян (2006), при использовании метформина (1 000 мг/сут) у женщин в возрасте 45-52 лет с верифицированным менопаузальным метаболическим синдромом через 6 месяцев наблюдения выявлено значительное снижение ИМТ (на 8,2%), снижение отношения объема талии к объему бедер (ОТ / ОБ) на 6,4%. В то же время в контрольной группе женщин (изменение образа жизни) наблюдали достоверное увеличение ИМТ (на 5,1%) при неизменных показателях ОТ / ОБ. У женщин, принимавших метформин, отмечено достоверное снижение показателя индекса инсулинорезистентности НОМА на 23,7%, а также снижение количества жировой ткани и уровня лептина. В то же время в контрольной группе индекс инсулинорезистентности, количество жира и содержание лептина достоверно увеличились. Авторами сделан вывод о том, что препараты метформина обладают действием, способствующим улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину, и могут быть отнесены к патогенетическим видам лечения для пациенток, страдающих менопаузальным метаболическим синдромом. Крайне важно начинать терапию в так называемое «окно терапевтических возможностей», то есть в период ранней менопаузы. В некоторых случаях терапия обоснована еще в период перименопаузы. Важным положительным моментом совместного использования ЗГТ и инсулиносенситайзеров можно считать более выраженное снижение массы тела, а также уменьшение клинических проявлений (нейровегетативных и психоэмоциональных), сопровождающих ММС. Это способствует улучшению качества жизни пациенток, уменьшая эмоциональную лабильность и депрессию с одновременным повышением поведенческой мотивации и усилением социальной активности.

Источник