Когда миому лечат гестагенами
Формула здоровья женщины: Неоперативное лечение
Статьи
Опубликовано в журнале:
Медицина для всех № 1 (12), 1999 — »» Формула здоровья женщины.
Гинекологические заболевания и вопросы репродукции .
Е.Ф. ГАВРИЛОВА, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник.
Совместно с заведующим отделением гинекологии А.А. ПИШУЛИНЫМ. ПРИНЦИПЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МИОМЫ МАТКИ
Миома матки — одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей, развивающихся в мышечной оболочке матки (миометрии). Миома матки исходит из гладкомышечной ткани. Преимущественно она состоит из элементов мышечной ткани (80%); незначительную часть составляет соединительная ткань (15-20%). «Ядро» опухоли образуется из гладкомышечных элементов, при дальнейшем развитии приобретает смешанный характер роста, образуя миому.
Опухоли из соединительнотканных элементов богаты сосудистой сетью, мышечные образования бедны ими. Сосуды миомы тонкостенные, легко ранимы, а от сдавления опухолевыми элементами быстро тромбируются. Поэтому в опухолях образуются очаги кровоизлияний, некрозов с последующим образованием кистозных полостей.
В зависимости от разрастания миоматозного узла различают следующие виды миомы:
— субсерозные (подбрюшинные) узлы — разрастание опухоли в направлении серозного слоя матки;
— интерстициальные (интрамуральные) узлы — рост миоматозного узла в толще маточной стенки;
— субмукозные (подслизистые) узлы — рост узла в полость матки;
— атипичные формы узлов — расположение опухоли в толще шейки матки и разрастание в различных направлениях: в сторону прямой кишки, широкой маточной связки или забрюшинно.
Встречаются также множественные миомы матки, т.е. одновременное расположение узлов в различных отделах матки и на разном уровне толщи ее стенок, что приводит к неправильной форме органа.
Миомы матки отличаются большим разнообразием клинического течения. Жалобы больных зависят от многих факторов: локализации и величины опухоли, дегенеративных изменений в миоматозных узлах, продолжительности заболевания, наличия сопутствующей гинекологической патологии и т.д. Преобладание тех или иных факторов отражается на симптоматике заболевания.
Нередко основным и наиболее ранним симптомом миомы матки является нарушение менструальной функции — маточные кровотечения в виде мено- и метроррагий или скудные продолжительные мажущие кровянистые выделения.
Наряду с маточными кровотечениями в клинике миом матки часто отмечается симптом боли, локализующейся обычно в низу живота, пояснично-крестцовой области, иногда с иррадиацией в нижние конечности.
Важную роль в клинике миом матки играют нарушения функции соседних органов.
В настоящее время основными методами лечения миомы матки являются радикальное хирургическое (удаление пораженного органа), минимально инвазивное хирургическое, консервативное лечение, а также использование медикаментозных средств при подготовке к операции.
При определении тактики лечения больных миомой матки большое внимание уделяется возрасту пациентки, состоянию репродуктивной системы, локализации и размерам опухоли, клиническим проявлениям заболевания и состоянию других органов и систем обеспечивающих гомеостаз.
Исходя из клинических наблюдений, можно отметить, что рост и регрессия миомы эстрогензависимы, однако точные механизмы влияния эстрогенов на регуляцию роста миомы матки неясны. Поэтому основным принципом медикаментозной гормональной терапии миомы матки является подавление яичниковой секреции эстрадиола.
Консервативная гормональная терапия миомы матки направлена на предотвращение роста опухоли, уменьшение ее размеров, а также на купирование симптомов заболевания. Полная регрессия опухоли не достигается.
Показаниями к консервативному лечению миомы матки являются размеры опухоли до 12-13 нед. беременности с интерстициальной и субсерозной (на широком основании) локализацией, не сопровождающиеся кровотечением; клинически малосимптомное и бессимптомное течение заболевания; расстройства менструального цикла типа мено- и метроррагий, не приводящие к развитию анемии; как предварительный этап подготовки к хирургическому лечению.
При отсутствии экстренных показаний гормонотерапия миомы матки может проводиться как альтернатива оперативному лечению. На сегодняшний день из всего многообразия гормональных препаратов, применявшихся для лечения миомы матки, практическую ценность сохраняют прогестагены, или «чистые» гестагены, антипрогестины, антигонадотропины и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.
Одним из наиболее современных методов консервативного лечения миомы матки является использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). В нашем центре на протяжении 5 лет активно используется гозерелин (золадекс).
На фоне лечения золадексом размеры миомы существенно уменьшаются — на 35-85% в первые 3 месяца лечения, а у пациенток с миомой, сопровождающейся меноррагией и постгеморрагической анемией происходит нормализация показателей красной крови. Поэтому лечение миом агонистами ГнРГ является важным методом предоперационной подготовки или временной альтернативой хирургическому вмешательству, так как после прекращения любого консервативного лечения миома может возобновить свой рост.
У молодых женщин с миомой матки и бесплодием 3-месячный курс лечения золадексом позволяет выполнить лапароскопическую миомэктомию, что обеспечивает меньшую травматичность вмешательства и снижает возможность образования спаек.
Гипоэстрогенное состояние на фоне терапии золадексом обусловливает снижение кровотока в маточной артерии. Временная ишемизация может вести к уменьшению размеров миоматозных узлов, а также являться возможным фактором гипоплазии мягких гладкомышечных компонентов.
Использование агонистов ГнРГ перед хирургическим вмешательством по поводу миомы матки показано пациенткам перед проведением лапароскопической миомэктомии, особенно при бесплодии, пациенткам с постгеморрагической анемией и меноррагией, перед гистерэктомией с целью снижения кровопотери и сокращения времени операции, перед гистероскопической резекцией субмукозной (подслизистой) миомы, пациенткам с тяжелой экстрагенитальной патологией и противопоказаниями к оперативному лечению.
Результатом предоперационной терапии золадексом являются уменьшение размеров миомы, более четкое отграничение узлов опухоли от окружающего неизмененного миометрия, что технически облегчает ход операции. Использование агонистов ГнРГ до операции расширяет возможности консервативной терапии, снижает кровопотерю во время операции и необходимость гемотрансфузий, является профилактикой предоперационных кровотечений, а также дает возможность отсрочки операции.
Выбор производных норстероидного ряда обусловлен их антиэстрогенным, антибластоматозным эффектом. Считается, что под их влиянием возрастает объем циркулирующей крови, изменяется электролитный баланс, нормализуется состояние эндометрия, предотвращается или замедляется рост миоматозных узлов. Реальную альтернативу андрогенным прогестагенам представляет изомер прогестерона — дидрогестерон, обладающий антиэстрогенным и прогестагенным эффектом и не оказывающий андрогенное действие.
Доза прогестагенов, необходимая для лечения миомы матки, зависит от типа лекарственного вещества и тяжести патологического процесса. Однако не так часто, как хотелось бы, наблюдается стойкая положительная динамика терапии гестагенами. Вероятно, это связано с тем, что цитоплазматических прогестероновых рецепторов в миоме матки меньше, чем в нормальном миометрии. В настоящее время гестаген-терапию можно проводить при миоме матки в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ). Добавление прогестагенов к агонистам ГнРГ уменьшает частоту и выраженность приливов.
На сегодняшний день эффект терапии миомы матки антигормональными препаратами — антипрогестинами и антигонадотропинами — может быть различным. Учитывая антигестагенные, антиэстрогенные и антигонадотропные свойства антипрогестинов, женщинам позднего репродуктивного возраста и в перименопаузе при наличии эхографических признаков сочетания миомы матки небольших размеров и аденомиоза назначают гестринон. Предоперационное использование гестринона также позволяет восстановить содержание гемоглобина за счет снижения кровопотери во время менструации.
Вопросы пациентов
Каковы симптомы миомы?
В зависимости от величины миомы, особенностей соседства с другими органами и роста ее узлов симптомы могут быть различными.
Миома матки может быть причиной бесплодия, невынашивания беременности. Иногда миоматозные узлы различной величины расположены на тонкой длинной ножке. Поэтому отмечаются мигрирующая опухоль в животе, боли различной интенсивности в связи с перекрутом ножки и нарушением питания миомы.
В каких случаях проводится оперативное лечение?
Кровотечение и анемия.
Исходно выявленная миома матки больших размеров — более 12-14 недель беременности.
Быстрый рост миомы.
Нарушение питания узлов — боль, отек, воспаление и пр.
А в каких — консервативное?
Миома матки небольших или средних размеров, но не более 12 недель;
Бессимптомное течение.
Когда проводится сочетанное лечение миомы матки?
В жизни женщинам с миомой матки наиболее часто приходится решать вопрос о сочетанном лечении в двух сложных ситуациях:
молодая женщина с миомой матки и бесплодием или с невынашиванием беременности. Женщина ставит перед врачом задачу о сохранении матки и восстановлении репродуктивной функции;
у женщины имеются все показания для оперативного лечения миомы матки, но состояние ее здоровья не позволяет в данное время подвергнуться операции. Это может быть заболевание сердца, легких, тяжелая гипертония, аллергия, анемия, тромбофлебит и пр.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
Стероидные гормоны, миома матки и нарушения функции печени: патогенез и перспективы лечения
Миома матки (ММ) относится к истинным доброкачественным опухолям гормонально зависимых органов. Ее распространенность колеблется в широких пределах. По данным литературы, каждая четвертая-пятая женщина в мире больна миомой матки [40, 57]. Несмотря на низкую вероятность малигнизации (1%), до 2/3 пациенток, страдающих миомой матки, подвергаются оперативному лечению, причем 60-96% всех операций являются радикальными и приводят к потере репродуктивной и менструальной функции у женщин. Это впоследствии становится основной причиной развития нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, а также вегетососудистых и психоэмоциональных сдвигов [6, 14].
Фоном для усиленного роста миоматозных узлов в пременопаузальном периоде считаются длительные нейроэндокринные нарушения, патологический климакс, действие факторов, стимулирующих гиперпластические процессы в организме, а также различные метаболические расстройства (ожирение, нарушение липидного и углеводного обменов и т. д.) [6, 14, 17].
Миома матки часто сочетается с различными экстрагенитальными заболеваниями: ожирением (64%), заболеваниями сердечно-сосудистой системы (60%), функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта (40%); гипертонической болезнью (19%), неврозами и неврозоподобными состояниями (11%), эндокринопатиями (4,5%). Избыточный вес женщины в сочетании с низкой физической активностью и частыми стрессами относятся к факторам, способствующим появлению ММ. Кроме того, при оценке риска возникновения миомы матки не исключается генетическая предрасположенность ее развития [58].
В клинической практике важное значение имеет характер опухолевого роста. Опухоли матки разделяются по тканевому составу — миомы, фибромы, ангиомы и аденомиомы — в зависимости от содержания в них соединительной ткани и степени развития сосудистого компонента. Выделяют простые и пролиферирующие опухоли, последние встречаются у каждой четвертой больной с миомой матки.
ММ следует рассматривать как дисрегенераторный пролиферат поврежденного миометрия, а не опухоль [24, 38, 58].
Известно, что в миометрии вокруг тонкостенного сосуда сразу закладываются несколько зачатков роста. Миома матки имеет автономный рост (аутокринный и паракринный), обусловленный взаимодействием ростовых факторов и образованием гормонально чувствительных и ростовых рецепторов [14, 23, 38, 53].
Патогенез ММ до сих пор вызывает много споров. Существующие теории развития заболевания основаны на результатах лабораторных и экспериментальных исследований и объясняют лишь некоторые звенья патогенеза. Одно из центральных мест в патогенезе ММ отводится особенностям гормонального статуса и функционального состояния репродуктивной системы [42].
Современные исследования подтверждают традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе ММ [40, 41, 56]. Содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани миомы выше, чем в неизмененном миометрии, и подвержено циклическим изменениям. Длительное лечение агонистами гонадолиберина (гипоталамический рилизинг-фактор) уменьшает объем миоматозных узлов на фоне значительного снижения содержания рецепторов эстрогенов в миометрии и тканях миомы [14, 16, 23, 33, 40, 54].
Ведущая роль в патогенезе миомы матки отводится гиперэстрогенемии. Это было доказано в эксперименте возможностью получения псевдомиомы в результате длительного применения эстрогенных гормонов. После прекращения действия эстрогенов ММ у животных подвергается обратному развитию [19].
Эстрогены в крови женщин циркулируют как в свободном, так и в связанном состоянии в виде соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Конъюгация эстрогенов с глюкуроновой кислотой с помощью фермента уридинфосфоглюкуронилтрансферазы происходит в основном в печени. Нарушение процессов конъюгации эстрогенов может привести к увеличению свободных фракций эстрогенов, обладающих более выраженной способностью стимулировать гиперпластические процессы в органах-мишенях — матке [19].
У женщин, страдающих ММ, все ткани (а не только ткани матки) реагируют на колебания уровня половых гормонов изменением концентрации своих рецепторов; эстрадиол индуцирует образование сначала рецепторов, а подъем уровня прогестерона в крови приводит к снижению и эстрогенных и прогестеронных рецепторов [23].
Прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы матки [54], но оба этих гормона, принимая участие в патогенезе миом, используют разные пути [59]. Доказано, что 4-гидроксилирование эстрадиола в ткани ММ повышено по отношению к окружающему миометрию в пять раз. Уровни активности ароматазы и продуктов транскрипции цитохрома Р450-ароматаз в 2 — 20 раз выше в культуре клеток миомы, чем в нормальной ткани. Это указывает на усиление локального биосинтеза эстрогенов, стимулирующих рост миомы [33]. Высокое содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме реализуется в локальном повышении концентрации эстрадиола, прогестерона и стимулировании роста миомы. При этом прогестерон и эстрогены оказывают синергическое действие [59].
Таким образом, нарушения обмена половых стероидов в миоматозных узлах формируются по принципу положительной обратной связи, основанной на аутокринной стимуляции клеток. Развитие этого патофизиологического механизма обусловлено активным участием так называемых факторов роста, что приводит к росту миоматозных узлов, нарушению васкуляризации и кровотечениям [33, 40, 56, 59].
Основную роль в развитии осложнений предположительно играют фактор роста фибробластов, сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий β-фактор роста, паратиреоидный гормоноподобный протеин и пролактин [17].
Решающим фактором, индуцирующим развитие ММ, является локальная гиперэстрадиолемия, не сбалансированная локальной гиперпрогестеронемией. ММ в условиях естественной ановуляции становится фактором риска ускоренного развития гиперпластических процессов миометрия и эндометрия [6, 23, 29, 30].
Нарушение гормонального фона влияет не только на рост миомы матки, но также оказывает воздействие на функции многих органов и систем. Наиболее часто нарушаются метаболические функции печени. Патологической основой для этого является существование в организме функциональной метаболической системы «гипоталамус-гипофиз-яичники-печень» [2, 3, 4, 5, 27]. Следует подчеркнуть, что печень — центральный орган гомеостаза холестерина и его производных [21, 32, 49].
Источником синтеза основных липидов желчи, в частности желчных кислот и неизмененного холестерина желчи, является холестерин различных классов липопротеидов, причем холестерин липопротеидов высокой плотности в основном превращается в желчные кислоты, а холестерин липопротеидов низкой плотности экскретируется в желчь в неизмененном виде [17, 36, 46]. Ключевым моментом синтеза желчных кислот считается 7-альфа-гидроксилаза. Существенная роль в регуляции активности данного фермента отводится половым гормонам, кроме того, активность 7-альфа-редуктазы зависит от количества свободного неэстерифицированного холестерина [21, 35, 46].
Метаболические и катаболические реакции, происходящие в печени, уравновешивают различные секреторные процессы, в частности, здесь активируются и взаимопревращаются гормоны [22, 44]. Изменение превращений гормонов влияет на количество активных форм в крови и тканях. Усиление метаболических реакций ведет как к смещению равновесия между свободной и связанной формами гормонов в сторону увеличения концентрации свободной их фракции, так и к подавлению синтеза специфических транспортных белков и автоматическому повышению содержания свободной активной формы гормонов [19].
Катаболизм гормонов — это совокупность разнообразных процессов ферментной деградации исходной структуры секретируемого гормона [25]. Печень является главным продуцентом гормоносвязывающих белков. Более 90% холестерина, используемого при синтезе стероидных гормонов, образуется в печени. Метаболиты стероидных гормонов плохо растворяются в воде и перед экскрецией превращаются в печени в парные соединения (конъюгаты) эфира с серной, глюкуроновой и другими кислотами [21, 47].
Гормональный импринтинг метаболизма стероидов осуществляется на транскрипционном или трансляционном уровнях. Он сводится к организации определения соотношения молекулярных форм микросомального цитохрома Р-450. Нарушение стероидного обмена связано с усилением активности одних и уменьшением других ферментных систем [37, 48].
Взаимосвязь между репродуктивной и гепатобилиарной системами известна давно [2,3,4,5]. С одной стороны, у пациентов с ММ часто выявляются заболевания печени и желчевыводящих путей, способствующие развитию нарушений метаболизма эстрогенов [39, 45], с другой — избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени [44, 55]. M. Maneshi и A. Martorani (1974) описали печеночно-яичниковый синдром, в определенной степени определяющий эту взаимосвязь [49].
Тесные функциональные взаимосвязи печени и женских половых гормонов, часто встречающееся сочетание их поражений и связанная с ним необходимость применения гормональной терапии, влияющей на деятельность печени, объясняют повышенный интерес к изучению функционального состояния печени у больных с миомой матки.
У больных с ММ и нормальным содержанием эстрогенов в крови связей между экскрецией эстрогенов и изменением содержания белковых фракций в плазме крови не отмечено. При повышении содержания эстрогенов в крови больных с ММ наблюдалась прямая корреляционная связь между содержанием прямого билирубина и концентрацией эстрадиола [7, 9, 10, 11, 12].
У большинства больных с ММ нарушения функций печени происходят в отсутствии клинических признаков заболевания гепатобилиарной системы [20].
Таким образом, установлено, что развитие ММ сочетается с функциональными поражениями печени, и не исключается, что рост миомы происходит на их фоне.
Нельзя исключить, что обнаруженные функциональные изменения печени у больных с ММ связаны с нарушением обмена стероидных гормонов. Установлено, что концентрация плазменных липидов увеличивается параллельно повышению уровня эндогенных половых гормонов, в частности эстрогенов, и это в определенной степени доказывает гормональную обусловленность гиперлипидемии при ММ [34, 44, 50]. Под влиянием эстрогенов происходят торможение синтеза холестерина в печени и уменьшение содержания холестерина в надпочечниках, увеличение содержания фосфолипидов [1, 13, 51, 52].
Известно, что транспорт липидов в печень плазмы крови осуществляется рецепторами мембран гепатоцитов и синусоидальных клеток печени. Эстрогены активируют рецепторы гепатоцитов для ХС ЛПНП, в результате чего увеличивается их захват [8, 10, 26, 31, 46]. Следствием этого процесса является увеличение содержания холестерина в печени и пузырной желчи, но не за счет усиления его синтеза, а за счет повышения уровня эстрогенов, приводящего к снижению синтеза желчных кислот в печени в результате ингибирующего влияния эстрогенов на активность 7-альфа-гидроксилазы холестерина [37, 43].
Повышенное содержание половых гормонов (эстрогенов) обусловливает изменение соотношения холестерина и желчных кислот в желчи. Это приводит к увеличению содержания свободного холестерина, выделяемого с желчью, и образованию насыщенной и перенасыщенной холестерином желчи. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена отмечались у больных со значительными размерами опухоли при ее быстром росте. У них имелась отчетливая тенденция к нарастанию концентрации в крови общих липидов, липопротеидов, свободного холестерина, отмечено значительное снижение фосфолипидов и эфиров холестерина [2, 3, 4, 18].
При длительном существовании ММ и ее медленном росте показатели содержания общих липидов, липопротеидов и холестерина в сыворотке крови незначительно отличаются от нормальных значений, тогда как качественные нарушения липидного обмена сохранили описанные выше закономерности и укладываются в рамки дислипопротеидемии [2, 4]. Кроме того, значительный дефицит фосфолипидов, особенно при длительно существующих опухолях, является доказанным фактом [2, 3, 18].
Таким образом, имеющиеся в литературе данные о функциональном состоянии печени у больных с ММ противоречивы, так как были получены при анализе небольшого и неоднородного количества клинических наблюдений, кроме того, часто ограничены характеристикой одной из функций печени. Практически не освещен вопрос комплексной диагностики нарушений функционального состояния печени (особенно на ранних стадиях ее поражения) с применением современных радиоизотопных методов исследования, включая исследования ее ретикулоэндотелиальной системы. Тактика лечения больных с ММ не учитывает нарушения функций печени.
Нельзя упускать из вида следующее обстоятельство: основная задача при лечении ММ, особенно гормональном, направлена на избавление пациенток от миомы. В то же время любой из используемых сегодня препаратов оказывает в той или иной степени негативное влияние, а хирургическое лечение не оказывает положительного воздействия на нарушенные функции печени.
Современные методы диагностики позволяют по-новому взглянуть на проблему лечения миомы матки с учетом патогенеза морфологических и функциональных изменений печени у больных с ММ, что, безусловно, положительно скажется на ее результатах.
Независимо от вида терапии (консервативное или хирургическое) нарушения функции печени при ММ следует рассматривать с позиций липидного дистресс-синдрома Савельева [28]. В этой связи наиболее перспективным направлением лечения метаболических нарушений функции печени можно считать длительную липидокоррегирующую терапию вазелин-пектиновой эмульсией ФИШант С (Россия, ПентаМед) с обязательным применением комбинированных растительных гепатотропных препаратов (гепабене, ратиофарм) и восстановлением микробиоценоза толстой кишки пробиотиками (хилак форте, ратиофарм) [28].
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
З. Р. Кантемирова, кандидат медицинских наук
А. М. Торчинов, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Жигулина
В. В. Кадохова
Е. А. Алексеева, кандидат медицинских наук
Е. А. Девятых
В. А. Петухов, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, РГМУ, 1-я Градская больница, Москва
Источник