Как простимулировать яичники при климаксе

Особенности стимуляции возрастных женщин

Специализация: гинекология

ПРОБЛЕМА «БЕДНОГО ОТВЕТА» ЯИЧНИКОВ НА ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ ГОНАДОТРОПИНАМИ В ПРОГРАММАХ ЭКО У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА ВОЛНУЕТ СПЕЦИАЛИСТОВ ВСЕГО МИРА НА ПРОТЯЖЕНИИ ДЛИТЕЛЬНОГО ВРЕМЕНИ. АКТУАЛЬНА ДАННАЯ ПРОБЛЕМА ПРЕЖДЕ ВСЕГО ВСЛЕДСТВИЕ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА ЖЕНЩИН СТАРШЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА, ОБРАЩАЮЩИХСЯ В ЦЕНТРЫ ВРТ С ЦЕЛЬЮ ОБРЕТЕНИЯ СЧАСТЬЯ МАТЕРИНСТВА. ДОЛЯ ТАКИХ ПАЦИЕНТОК ДОСТИГАЕТ ПОЧТИ 40%.

У большей части пациенток имеет место быть «бедный ответ» (poor или low)(БОЯ) — ослабленная реакция яичников на индукторы фолликулогенеза. «Бедным ответом» также можно назвать недостаточную реакцию яичников на введение даже больших доз (> 450 МЕ) гонадотропинов, когда в схемах стимуляции не удается обеспечить рост и созревание более трех фолликулов размером > 17 мм, что приводит к переносу неселекционированных эмбрионов, снижению частоты наступления беременности или же прерыванию лечебного цикла при наличии в эмбрионах очевидных дефектов раннего эмбриогенеза (отсутствие дробления, морфологические дегенеративные признаки).

Критерии ESHRE working group (Bologna criteria, 2011) для определения категории женщин с «бедным ответом» (два критерия из трех):

— поздний репродуктивный возраст (старше 40 лет) или другой фактор развития БОЯ;

— предшествовавший «бедный ответ» яичников (3 и менее ооцитов при обычном протоколе стимуляции яичников);

— биохимические и/или ультразвуковые признаки снижения овариального резерва.

ПРИЧИНЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

— возраст (истощение запаса фолликулов в яичниках и возрастание частоты встречаемости дегенеративных форм ооцитов, в которых могут обнаруживаться деформация и лизис структурных компонентов, фрагментация и вакуолизация ядра и другие визуально определяемые признаки клеточной дегенерации, а также существенно увеличивается риск анеуплоидии);

— резекция яичников (следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда после выполнения резекции яичников сохранены антральные фолликулы, уровень фолликулостимулирующего гормона не достиг критических значений и женщина менструирует, необходимо проводить программу ЭКО и добиваться наступления беременности);

— повторные операции на органах малого таза (нарушение нормальной архитектоники сосудистой сети, ухудшение условий для нормального роста и созревания фолликулов; таким пациенткам целесо¬образно незамедлительно проводить программу ЭКО);

— наружный генитальный эндометриоз.

ПРЕДИКТОРЫ «БЕДНОГО ОТВЕТА»

— возраст пациентки (> 35 лет);

— число антральных фолликулов (5-7 фолликулов — возможен «бедный ответ», требуется более высокая стартовая доза гонадотропинов; до 5 фолликулов — предполагается «бедный ответ» на стимуляцию, высокий риск отмены цикла на дотрансферном этапе);

— антимюллеров гормон (вне зависимости от дня менструального цикла) (0,5-1 нг/мл — вероятен «бедный ответ», < 0,5 нг/мл — вероятна отмена цикла);

— базальный ФСГ на 2-5 день менструального цикла (10-12 МЕ/л — низкий овариальный резерв, сниженный ответ на стимуляцию; 12-17 МЕ/л — плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности; > 17 МЕ/л — очень плохой ответ на стимуляцию);

— ингибин В на 2-5 день менструального цикла (менее 40-45 пг/мл);

— объем яичников менее 8 см3.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ «БЕДНОМ ОТВЕТЕ»

— гестагены;

— оральные контрацептивы;

— препараты заместительной гормональной терапии;

— эстрогены в лютеиновую фазу предыдущего менструального цикла;

— «андрогенный прайминг» (при тестостероне < 1 нмоль/л) (на сегодняшний день в РФ зарегистрирован Андрогель в дозе 50 мг, но разрешен к использованию только у мужчин. Международное многоцентро¬вое плацебоконтролируемое исследование по применению трансдермальных форм тестостерона для женщин только лишь стартует. Протокол с андрогенами для применения у женщин пока не утвер¬жден министерством здравоохранения, поэтому до окончания исследования следует воздержаться от назначения пациенткам с БОЯ);

— гормон роста;

— неспецифические средства (фитоэстрогены, БАД, гомеопатия как «средство отчаяния»).

ОСОБЕННОСТИ СТИМУЛЯЦИИ ПРИ «БЕДНОМ ОТВЕТЕ»

Попытки модифицировать протоколы стимуляции яичников у пациенток с БОЯ и сниженным овариальным резервом многочисленны. Однако репродуктологам приходится признавать, что, к сожалению, ни одна из на сегодняшний день предлагаемых модификаций не имеет высокой значимости в отношении возмож-ности восстановления исходно низкой способности яичников к адекватному ответу при гонадотропной стимуляции. В настоящее время 9-24% пациенток программ ЭКО и ПЭ (экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона) имеют сниженную реакцию яичников на стимуляцию суперовуляции.

1. «Короткий» протокол с аГн-РГ ( f lare-up protocol). Данный протокол стимуляции суперовуляции подразумевает одновременное назначение аГн-РГ и гонадотропинов, что в свою очередь вызывает эффект стимуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, который может обеспечить аГн-РГ в первые дни назначения и тем самым дополнительно стимулировать яичники (flare-up эффект). Данный протокол оказался не столь успешным, как это предполагалось, у женщин старшего возраста со сниженным овариальным резервом.
2. «Короткий» протокол с микродозами аГн-РГ (microdose flare-up protocol). В данном протоколе было предложено уменьшить дозу вводимого аГН-РГ до 0,05 мг на 1-2 день менструального цикла за 1-2 дня до начала стимуляции гонадотропинами. Данный протокол стимуляции суперовуляции не повышает эффективность лечения, хотя и уменьшает экономические затраты пациентки.
3. «Длинный» протокол с низкими дозами аГн- РГ. Было мнение, что уменьшение дозы аГн-РГ до ½, ¼ стандартно используемой может улучшить ответ яичников и повысить эффективность лечения. Тем не менее данный протокол не получил явных преимуществ.
4. Модифицированный протокол с рФСГ и антГн-РГ. В данном протоколе предлагается на 1-2 день менструального цикла ввести антГн-РГ и затем продолжать стимуляцию гонадотропинами в обычном режиме и использовать антГн-РГ при достижении фолликулом диаметра 13-14 мм. Эффективность такой методики достоверно не оценена.
5. Комбинированное введение аГн-РГ и антГн-РГ. При проведении стимуляции функции яичников аГн-РГ назначают с 19-21 дня предыдущего менструального цикла до второго дня последующего, после чего подключают введение гонадотропинов. По достижении фолликулом диаметра 13-14 мм назначают антГн-РГ, используя его до момента введения триггера финального созревания фолликулов. Протокол не обрел должной популярности вследствие высокой стоимости и отсутствия преимуществ в сравнении с другими режимами введения препаратов.
6. «Мягкий» протокол стимуляции с кломифен цитратом + гонадотропины и антГн-РГ. В протоколе предлагают применять КЦ со второго по шестой день менструального цикла, с пятого дня добавлять небольшие дозы гонадотропинов (100-200 МЕ ФСГ) и антГн-РГ при диаметре фолликула 13-14 мм.
7. Минимальная стимуляция гонадотропинами с антГн-РГ. При визуализации на 6-8 день естественного менструального цикла 2-3 фолликулов назначают небольшие дозы рФСГ (100-200 МЕ) и далее, при достижении фолликулами диаметра 13-14 мм, вводят антГн-РГ до дня введения триггера финального созревания фолликулов. Целесообразность данного протокола овариальной стимуляции сомнительна у пациенток старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом, так как он не обладает достаточной агрессивностью и по этой причине увеличивает риск «бедного ответа» (что заметно даже у пациенток молодого возраста с нормальным овариальным резервом) вследствие необходимости у возрастных пациенток отбора эмбрионов приемлемого качества при получении достаточного количества ооцитов и эмбрионов.
8. ЭКО в естественном МЦ. Данный метод полагает проведение гормонального и УЗ-мониторинга собственного менструального цикла пациентки, пункцию визуализируемого фолликула пациентки, получение одного ооцита. Возможно использование антГн-РГ и назначение триггера овуляции. Эффективность настоящего протокола по показателю частоты наступления беременности в естественном цикле крайне мала — 3-4%.
9. ЭКО с ооцитами донора (ДО).

У пациенток с «бедным ответом», в стимулируемых циклах которых возможно получить лишь 1-2 ооцита, следует ограничиться разовыми дозами гонадотропинов не более 300 МЕ, так как увеличение дозы применяемых гонадотропинов при выраженной редукции овариального резерва не способно увеличить число растущих фолликулов.

При наличии у пациентки предикторов «бедного ответа», вне зависимости от выбранного режима протокола овариальной стимуляции (аГн-РГ или антГн-РГ), предпочтительно начинать стимуляцию с применения препаратов рФСГ и далее, при достижении фолликулом размеров 14-15 мм в диаметре, добавлять: либо к продолжающемуся введению рФСГ ежедневные инъекции чМГ или ЛГ; либо полностью перейти на чМГ (что более экономически выгодно).

Диагностика функционального состояния яичников до начала терапии позволяет адекватно выбрать так-тику лечения, дозу препаратов и избежать возможного развития осложнений. Нечеткость диагностических критериев, определяющих «бедный ответ» на стимуляцию, отсутствие комплексной оценки овариального резерва, позволяющей прогнозировать реакцию яичников на введение индукторов, затрудняют выбор наиболее эффективного и безопасного протокола индукции овуляции, что в конечном итоге ухудшает результаты лечения бесплодия у данного контингента больных и требует дальнейших исследований.

Необходимо отметить, что проведение программ ВРТ женщинам, имеющим сниженные возможности для адекватного ответа на стимуляцию, является крайне сложной, трудоемкой и не приносящей морального удовлетворения процедурой. Повернуть время вспять и «улучшить» функцию ее яичников мы не можем, но должны стараться помочь пациентке, используя все имеющиеся на сегодняшний день возможности.

Список литературы:

1. Боярский К. Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в кон¬це 80-х: на пороге будущего// Проблемы репродукции. — 1997. — № 4 (3). — с. 61-68.
2. Назаренко Т. А., Краснопольская К. В. «Бедный ответ»//«МЕДпресс- информ».- 2012.
3. Боярский К. Ю. Функциональные тесты, определяющие овари¬альный резерв, и вспомогательные репродуктивные технологии// Проблемы репродукции. — 1998. — N3. — с. 26-31.
4. Назаренко Т. А., Мишиева Н. Г., Соловьева Н. Г., и соавт. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия// Проблемы репродукции. — 2005. — №3.
5. Назаренко Т. А. Современные методы индукции овуляции в лечении бесплодия//Пособие для врачей акушеров-гинекологов.- 2014.
6. По итогам ASRM и ESHRE//ОМК- 2015.
7. Назаренко Т. А. Стимуляция функции яичников//«МЕДпресс-ин¬форм».- 2015.
8. Akman MA, Erden HF, Tosun SB, et al. Comparison of agonistic flare-up-protocol and antagonistic multiple dose protocol in ovarian stimulation of poor responders: results of a prospective randomized trial// Hum Reprod. — 2001. — 16(5). — P.868-870.

Материал опубликован в специализированном издании для врачей ProTest, выпуск 5, май 2016 г. При использовании материалов ссылка на журнал обязательна.

Источник