Эстроген и прогестерон при миоме

Стероидные гормоны, миома матки и нарушения функции печени: патогенез и перспективы лечения

Миома матки (ММ) относится к истинным доброкачественным опухолям гормонально зависимых органов. Ее распространенность колеблется в широких пределах. По данным литературы, каждая четвертая-пятая женщина в мире больна миомой матки [40, 57]. Несмотря на низкую вероятность малигнизации (1%), до 2/3 пациенток, страдающих миомой матки, подвергаются оперативному лечению, причем 60-96% всех операций являются радикальными и приводят к потере репродуктивной и менструальной функции у женщин. Это впоследствии становится основной причиной развития нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, а также вегетососудистых и психоэмоциональных сдвигов [6, 14].

Фоном для усиленного роста миоматозных узлов в пременопаузальном периоде считаются длительные нейроэндокринные нарушения, патологический климакс, действие факторов, стимулирующих гиперпластические процессы в организме, а также различные метаболические расстройства (ожирение, нарушение липидного и углеводного обменов и т. д.) [6, 14, 17].

Миома матки часто сочетается с различными экстрагенитальными заболеваниями: ожирением (64%), заболеваниями сердечно-сосудистой системы (60%), функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта (40%); гипертонической болезнью (19%), неврозами и неврозоподобными состояниями (11%), эндокринопатиями (4,5%). Избыточный вес женщины в сочетании с низкой физической активностью и частыми стрессами относятся к факторам, способствующим появлению ММ. Кроме того, при оценке риска возникновения миомы матки не исключается генетическая предрасположенность ее развития [58].

В клинической практике важное значение имеет характер опухолевого роста. Опухоли матки разделяются по тканевому составу — миомы, фибромы, ангиомы и аденомиомы — в зависимости от содержания в них соединительной ткани и степени развития сосудистого компонента. Выделяют простые и пролиферирующие опухоли, последние встречаются у каждой четвертой больной с миомой матки.

ММ следует рассматривать как дисрегенераторный пролиферат поврежденного миометрия, а не опухоль [24, 38, 58].

Известно, что в миометрии вокруг тонкостенного сосуда сразу закладываются несколько зачатков роста. Миома матки имеет автономный рост (аутокринный и паракринный), обусловленный взаимодействием ростовых факторов и образованием гормонально чувствительных и ростовых рецепторов [14, 23, 38, 53].

Патогенез ММ до сих пор вызывает много споров. Существующие теории развития заболевания основаны на результатах лабораторных и экспериментальных исследований и объясняют лишь некоторые звенья патогенеза. Одно из центральных мест в патогенезе ММ отводится особенностям гормонального статуса и функционального состояния репродуктивной системы [42].

Современные исследования подтверждают традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе ММ [40, 41, 56]. Содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани миомы выше, чем в неизмененном миометрии, и подвержено циклическим изменениям. Длительное лечение агонистами гонадолиберина (гипоталамический рилизинг-фактор) уменьшает объем миоматозных узлов на фоне значительного снижения содержания рецепторов эстрогенов в миометрии и тканях миомы [14, 16, 23, 33, 40, 54].

Ведущая роль в патогенезе миомы матки отводится гиперэстрогенемии. Это было доказано в эксперименте возможностью получения псевдомиомы в результате длительного применения эстрогенных гормонов. После прекращения действия эстрогенов ММ у животных подвергается обратному развитию [19].

Эстрогены в крови женщин циркулируют как в свободном, так и в связанном состоянии в виде соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Конъюгация эстрогенов с глюкуроновой кислотой с помощью фермента уридинфосфоглюкуронилтрансферазы происходит в основном в печени. Нарушение процессов конъюгации эстрогенов может привести к увеличению свободных фракций эстрогенов, обладающих более выраженной способностью стимулировать гиперпластические процессы в органах-мишенях — матке [19].

У женщин, страдающих ММ, все ткани (а не только ткани матки) реагируют на колебания уровня половых гормонов изменением концентрации своих рецепторов; эстрадиол индуцирует образование сначала рецепторов, а подъем уровня прогестерона в крови приводит к снижению и эстрогенных и прогестеронных рецепторов [23].

Прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы матки [54], но оба этих гормона, принимая участие в патогенезе миом, используют разные пути [59]. Доказано, что 4-гидроксилирование эстрадиола в ткани ММ повышено по отношению к окружающему миометрию в пять раз. Уровни активности ароматазы и продуктов транскрипции цитохрома Р450-ароматаз в 2 — 20 раз выше в культуре клеток миомы, чем в нормальной ткани. Это указывает на усиление локального биосинтеза эстрогенов, стимулирующих рост миомы [33]. Высокое содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме реализуется в локальном повышении концентрации эстрадиола, прогестерона и стимулировании роста миомы. При этом прогестерон и эстрогены оказывают синергическое действие [59].

Таким образом, нарушения обмена половых стероидов в миоматозных узлах формируются по принципу положительной обратной связи, основанной на аутокринной стимуляции клеток. Развитие этого патофизиологического механизма обусловлено активным участием так называемых факторов роста, что приводит к росту миоматозных узлов, нарушению васкуляризации и кровотечениям [33, 40, 56, 59].

Основную роль в развитии осложнений предположительно играют фактор роста фибробластов, сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий β-фактор роста, паратиреоидный гормоноподобный протеин и пролактин [17].

Решающим фактором, индуцирующим развитие ММ, является локальная гиперэстрадиолемия, не сбалансированная локальной гиперпрогестеронемией. ММ в условиях естественной ановуляции становится фактором риска ускоренного развития гиперпластических процессов миометрия и эндометрия [6, 23, 29, 30].

Нарушение гормонального фона влияет не только на рост миомы матки, но также оказывает воздействие на функции многих органов и систем. Наиболее часто нарушаются метаболические функции печени. Патологической основой для этого является существование в организме функциональной метаболической системы «гипоталамус-гипофиз-яичники-печень» [2, 3, 4, 5, 27]. Следует подчеркнуть, что печень — центральный орган гомеостаза холестерина и его производных [21, 32, 49].

Источником синтеза основных липидов желчи, в частности желчных кислот и неизмененного холестерина желчи, является холестерин различных классов липопротеидов, причем холестерин липопротеидов высокой плотности в основном превращается в желчные кислоты, а холестерин липопротеидов низкой плотности экскретируется в желчь в неизмененном виде [17, 36, 46]. Ключевым моментом синтеза желчных кислот считается 7-альфа-гидроксилаза. Существенная роль в регуляции активности данного фермента отводится половым гормонам, кроме того, активность 7-альфа-редуктазы зависит от количества свободного неэстерифицированного холестерина [21, 35, 46].

Метаболические и катаболические реакции, происходящие в печени, уравновешивают различные секреторные процессы, в частности, здесь активируются и взаимопревращаются гормоны [22, 44]. Изменение превращений гормонов влияет на количество активных форм в крови и тканях. Усиление метаболических реакций ведет как к смещению равновесия между свободной и связанной формами гормонов в сторону увеличения концентрации свободной их фракции, так и к подавлению синтеза специфических транспортных белков и автоматическому повышению содержания свободной активной формы гормонов [19].

Катаболизм гормонов — это совокупность разнообразных процессов ферментной деградации исходной структуры секретируемого гормона [25]. Печень является главным продуцентом гормоносвязывающих белков. Более 90% холестерина, используемого при синтезе стероидных гормонов, образуется в печени. Метаболиты стероидных гормонов плохо растворяются в воде и перед экскрецией превращаются в печени в парные соединения (конъюгаты) эфира с серной, глюкуроновой и другими кислотами [21, 47].

Гормональный импринтинг метаболизма стероидов осуществляется на транскрипционном или трансляционном уровнях. Он сводится к организации определения соотношения молекулярных форм микросомального цитохрома Р-450. Нарушение стероидного обмена связано с усилением активности одних и уменьшением других ферментных систем [37, 48].

Взаимосвязь между репродуктивной и гепатобилиарной системами известна давно [2,3,4,5]. С одной стороны, у пациентов с ММ часто выявляются заболевания печени и желчевыводящих путей, способствующие развитию нарушений метаболизма эстрогенов [39, 45], с другой — избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени [44, 55]. M. Maneshi и A. Martorani (1974) описали печеночно-яичниковый синдром, в определенной степени определяющий эту взаимосвязь [49].

Тесные функциональные взаимосвязи печени и женских половых гормонов, часто встречающееся сочетание их поражений и связанная с ним необходимость применения гормональной терапии, влияющей на деятельность печени, объясняют повышенный интерес к изучению функционального состояния печени у больных с миомой матки.

У больных с ММ и нормальным содержанием эстрогенов в крови связей между экскрецией эстрогенов и изменением содержания белковых фракций в плазме крови не отмечено. При повышении содержания эстрогенов в крови больных с ММ наблюдалась прямая корреляционная связь между содержанием прямого билирубина и концентрацией эстрадиола [7, 9, 10, 11, 12].

У большинства больных с ММ нарушения функций печени происходят в отсутствии клинических признаков заболевания гепатобилиарной системы [20].

Таким образом, установлено, что развитие ММ сочетается с функциональными поражениями печени, и не исключается, что рост миомы происходит на их фоне.

Нельзя исключить, что обнаруженные функциональные изменения печени у больных с ММ связаны с нарушением обмена стероидных гормонов. Установлено, что концентрация плазменных липидов увеличивается параллельно повышению уровня эндогенных половых гормонов, в частности эстрогенов, и это в определенной степени доказывает гормональную обусловленность гиперлипидемии при ММ [34, 44, 50]. Под влиянием эстрогенов происходят торможение синтеза холестерина в печени и уменьшение содержания холестерина в надпочечниках, увеличение содержания фосфолипидов [1, 13, 51, 52].

Известно, что транспорт липидов в печень плазмы крови осуществляется рецепторами мембран гепатоцитов и синусоидальных клеток печени. Эстрогены активируют рецепторы гепатоцитов для ХС ЛПНП, в результате чего увеличивается их захват [8, 10, 26, 31, 46]. Следствием этого процесса является увеличение содержания холестерина в печени и пузырной желчи, но не за счет усиления его синтеза, а за счет повышения уровня эстрогенов, приводящего к снижению синтеза желчных кислот в печени в результате ингибирующего влияния эстрогенов на активность 7-альфа-гидроксилазы холестерина [37, 43].

Повышенное содержание половых гормонов (эстрогенов) обусловливает изменение соотношения холестерина и желчных кислот в желчи. Это приводит к увеличению содержания свободного холестерина, выделяемого с желчью, и образованию насыщенной и перенасыщенной холестерином желчи. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена отмечались у больных со значительными размерами опухоли при ее быстром росте. У них имелась отчетливая тенденция к нарастанию концентрации в крови общих липидов, липопротеидов, свободного холестерина, отмечено значительное снижение фосфолипидов и эфиров холестерина [2, 3, 4, 18].

При длительном существовании ММ и ее медленном росте показатели содержания общих липидов, липопротеидов и холестерина в сыворотке крови незначительно отличаются от нормальных значений, тогда как качественные нарушения липидного обмена сохранили описанные выше закономерности и укладываются в рамки дислипопротеидемии [2, 4]. Кроме того, значительный дефицит фосфолипидов, особенно при длительно существующих опухолях, является доказанным фактом [2, 3, 18].

Таким образом, имеющиеся в литературе данные о функциональном состоянии печени у больных с ММ противоречивы, так как были получены при анализе небольшого и неоднородного количества клинических наблюдений, кроме того, часто ограничены характеристикой одной из функций печени. Практически не освещен вопрос комплексной диагностики нарушений функционального состояния печени (особенно на ранних стадиях ее поражения) с применением современных радиоизотопных методов исследования, включая исследования ее ретикулоэндотелиальной системы. Тактика лечения больных с ММ не учитывает нарушения функций печени.

Нельзя упускать из вида следующее обстоятельство: основная задача при лечении ММ, особенно гормональном, направлена на избавление пациенток от миомы. В то же время любой из используемых сегодня препаратов оказывает в той или иной степени негативное влияние, а хирургическое лечение не оказывает положительного воздействия на нарушенные функции печени.

Современные методы диагностики позволяют по-новому взглянуть на проблему лечения миомы матки с учетом патогенеза морфологических и функциональных изменений печени у больных с ММ, что, безусловно, положительно скажется на ее результатах.

Независимо от вида терапии (консервативное или хирургическое) нарушения функции печени при ММ следует рассматривать с позиций липидного дистресс-синдрома Савельева [28]. В этой связи наиболее перспективным направлением лечения метаболических нарушений функции печени можно считать длительную липидокоррегирующую терапию вазелин-пектиновой эмульсией ФИШант С (Россия, ПентаМед) с обязательным применением комбинированных растительных гепатотропных препаратов (гепабене, ратиофарм) и восстановлением микробиоценоза толстой кишки пробиотиками (хилак форте, ратиофарм) [28].

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

З. Р. Кантемирова, кандидат медицинских наук

А. М. Торчинов, доктор медицинских наук, профессор

Т. А. Жигулина

В. В. Кадохова

Е. А. Алексеева, кандидат медицинских наук

Е. А. Девятых

В. А. Петухов, доктор медицинских наук, профессор

МГМСУ, РГМУ, 1-я Градская больница, Москва

Источник

Дифференциальный подход к гормональному лечению миом матки с учетом определения содержания рецепторов к эстрогенам и прогестерону

Легенис Н.Е., Корень Н.А

Миома матки — наиболее распространенная доброкачественная опухоль, которая формируется в мышечном слое матки (миометрии). Миома матки развивается из гладкомышечной ткани. Ее принято считать гормонзависимой гиперплазией миометрия. Чаще миома возникает в репродуктивном возрасте, когда отмечается высокая гормональная активность яичников, и часто регрессирует после установления менопаузы, когда быстро снижается уровень половых гормонов.

С другой стороны, миома может возникнуть как результат процесса патологической регенерации миометрия, при повреждении миометрия механически или воспалительными инфильтратами, или же участками аденомиоза. Без сомнения, половые гормоны регулируют рост миомы, в особенности на этапах клинически определяющихся узлов. Именно в это время в них формируется значительное количество экстрацелюлярного матрикса, что повышает чувствительность миомы к стероидным гормонам.

В последнее время все больше внимания исследователей отводится внутритканевым паракринным системам процессов клеточного роста и дифференцировки, к которым относятся факторы роста.

Сначала появились данные о том, что содержание рецепторов к прогестерону в ткани миомы выше в 3-4 раза, а к эст радиолу в 2 раза по сравнению с интактным миометрием [2]. Кроме того, в миометрии в равных количествах экспресируються А и В типы рецепторов прогестерона. И вдобавок прогестерон связывается преимущественно с В типом, который в 40% наблюдается на поверхности миоматозных узлов.

Итогами последних исследований стало выявление в разных отделах женского полового тракта полипептидных факторов роста. Стало известно, что поддержание роста миомы осуществляется аутокриннопаракриновой регуляцией разных факторов роста утеротропного действия эстрогенов, а также способностью миомы на ранних этапах своего формирования к приобретению автономности за счет самостоятельной секреции этих факторов [6].

Миомы матки отличаются большим разнообразием клинического течения. Жалобы больных зависят от многих факторов: локализации и размеров опухоли, дегенеративных изменений в миоматозных узлах, продолжительностью заболевания , наличием сопутствующей гинекологической патологии. Консервативное лечение показано если размеры матки не превышают 12 недель беременности, отсутствуют нарушения функции смежных органов, нет нарушения менструальной функции, таких как мено- и метроррагии, при умеренном проявлении симптомов, интрамуральном или субсерозном расположении узлов, отсутствии противопоказаний к применению препаратов, отсутствии быстрого роста узлов. При определении тактики лечения больных миомой матки большое внимание уделяется возрасту больной, состоянию репродуктивной системы, расположению и размеру опухоли , клиническим проявлениям заболевания и состоянию других органов и систем, которые обеспечивают гомеостаз. Исходя из клинических наблюдений возможно определить, что рост и регресс миомы эстрогензависимы, поэтому основными принципами медикаментозного лечения миомы матки является снижение яичниковой секреции эстрадиола. Консервативная гормональная терапия направлена на удержание роста опухоли и купирование симптомов заболевания .

На настоящий момент из всех многочисленных гормональных препаратов практическую ценность сохраняют прогестагены, или «чистые» гестагены, антипрогестины, антигонадотропины, агонисты гонадотропин- релизинг гормонов(а-Гнрг). Одним из наиболее современных методов консервативного лечения миом матки является применение агонистов гонадотропных-релизинг гормонов. Было установлено, что гипоэстрогенный эффект а- Гнрг не является прямым, он действует через эпидермальный фактор роста, который контролирует клеточную пролиферацию[8]. Скорость изменений размеров матки под влиянием терапии а-Гнрг свидетельствует о том, что в этом процессе кроме атрофии и гипоплазии миометрия большое значение может иметь изменение маточного кровотока [9]. Гипоэстрогения, которая возникает при применении а-Гнрг приводит к вазоконстрикции и уменьшению сосудистых компонентов миометрия, снижению васкуляризации и развитию гипоплазии гладкомышечных клеток. Вместе с этим изменения числа миоцитов или наличия в них явлений некроза и дегенераци не наблюдается. Все это ведет к уменьшению размеров матки на 35-40%. Но необходимо помнить о побочном характере терапии а-Гнрг при миоме матки. После прекращения терапии а-Гнрг уровень эстрадиола в крови возвращается к начальному значению, что сопровождается восстановлением роста миомы. Поэтому терапия а-Гнрг может применяться как альтернатива гистерэктомии в переменопаузе, или как предоперационная подготовка. Применение а-Гнрг позволяет снизить кровепотерю во время операции, является профилактикой предоперационного кровотечения, а также дает возможность отсрочки операции.

Для лечения более молодых женщин (возрастом от 24 до 40 лет) используются антионадотропины с антигестагенным, антиэстрогенным, антиандрогенным эффектом. Также высокая эффективность такой терапии отмечается при лечении больных с незначительным диффузным увеличением матки и наличием узлов до двух сантиметров в диаметре. У этих больных результатом проведенного курса лечения, как правило, является нормализация размеров матки и эхо структуры миометрия.

У больных с клинически выраженной миомой матки и размерами узлов пять сантиметров и больше, после курса терапии определяется лишь стабилизация размеров миоматозной матки и узлов. После окончания курса терапии обычно рост узлов восстанавливается. Таким образом, для наиболее высокого терапевтического эффекта при использовании антигонадотропинов в лечении миомы матки необходима максимально ранняя диагностика этого заболевания и поддерживающая терапия комбинированными оральными контрацептивами на протяжении девяти лет (без перерывов) после окончания курса а-Гнрг. Наряду с комбинированными оральными контрацептивами возможно использование внутриматочных гормональных систем последнего поколения, которое в особенности актуально при комбинации миомы с гиперпластическими процессами эндометрия, которые сопровождаются мено- и метроррагиями.

Из комбинированных оральних контрацептивов преимущество отдают назначению однофазных низкодозированых препаратов, а учитывая свойство тестостерона, как и эстрогенов увеличивать в ткани миометрия экспрессию отдельных факторов роста, ее необходимо поддерживать продолжительное время[11].Препаратом выбора должен быть контрацептив с антиандрогенным эффектом (Диане35). Комбинированные оральные контрацептивы должны назначаться на продолжительное время (пять лет без перерывов). При выполнении этого условия за счет продолжительно поддерживаемого искусственного гормонального фона возможна стабилизация процесса, а в некоторых случаях временное обратное развитие.

Актуальность работы. Анализируя данные исследований последних лет, возникает необходимость пересмотреть традиционные часто назначаемые «чистые» гестагены, так как прогестерон, возможно, значительно усиливает митотическую активность миоцитов, что подтверждается ускорением роста миомы в лютеиновую фазу менструального цикла. Также прогестерон имеет стимулирующее влияние на ряд факторов роста, некоторые из них (например простой фактор роста фибробластов (ПФРФ)), возможно, контролируются исключительно прогестероном. ПФРФ контролирует пролиферацию клеток стромы матки, синтез экстрацелюлярного матрикса. Таким образом, эффект прогестерона также моделируется факторами роста и, возможно, его роль намного значительнее, чем считалось раньше в некоторых исследованиях. [10] Утверждается, что факторы роста проявляют самую высокую пролиферативную активность в присутствии прогестерона. Кроме того, назначение а-ГнРг медроксипрогестеронацетата не приводит к уменьшению размеров миоматозного узла, как это наблюдалось во время приема лишь агонистов а-ГнРг. Таким образом, применение чистых гестагенов противоречиво, в особенности андрогенных прогестагенов, так как имеет место дополнительное андрогенное действие на факторы роста.

Цель и задача работы. Главной целью этой работы было доказательство необходимости определения содержания эстрогенов и прогестерона в миоматозной матке с целью дифференциального подхода к гормональному лечению больных миомой матки.

Материал и методики. В этой работе было проведенно исследование содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в образцах эндометрия, которые были взятые в разные фазы менструального цикла, а также после терапии депонированными прогестинами (Депо-Провера 500 и внутриматочная система Мирена).

Исследовали 23 женщины с миомой матки и сопутствующей гиперплазией эндометрия, которая была выявлена при проведении гистологического исследования соскобов эндометрия. Параллельно в гистологическом материале исследовали содержание рецепторов к эстрогену и прогестерону. Содержание рецепторов прогестерона и эстрогенов определялось иммуногистохимическим методом.

Женщины с повышенным количеством рецепторов к прогестерону в эндометрии (18 человек) были разделены на две группы в зависимости от возраста. Первая группа — женщины 38-42 лет, вторая группа — 42-48 лет. Женщинам первой группы предложили использование внутриматочной системы «Мирена «, но воспользовались предложением лишь 5 женщин. Женщинам второй группы предложили использование Депо-Провера500, но из-за побочного действия после первой инъекции трое отказались от дальнейшего использования.

Полученные результаты и их анализ. После продолжительного наблюдения (2 года) у женщин первой группы с системой «Мирена» наблюдалось значительное уменьшение размеров матки от 3 до 4см., при ультразвуковом сканировании толщина эндометрия не превышала 4-5 мм. У женщин этой же группы без системы » Мирена» наблюдалось прогрессирование роста фибромы. У женщин второй группы после третьей инъекции Депо-Провера 500 наблюдалось становление менопаузы с регрессом опухоли.

Эта работа показала целесообразным исследование содержания рецепторов прогестерона и эстрогенов для более дифференцированного подхода к гормональному лечению миом матки. Наши данные позволяют предположить, что прогестерон вызывает снижение концентрации этрогеновых рецепторов как в миометрии, так и в эндометрии. Рост миомы находится под влиянием обоих стероидных гормонов. Эстрогены являются стимуляторами роста за счет прямого пролиферативного действия и за счет повышения синтеза прогестеронових рецепторов. Допустимо продолжительное назначение депонированных високодозированых прогестагенов в пременопаузальном периоде с целью приближения становления менопаузы.

Выводы. По результатам этого исследования можно сделать выводы, что:

прогестерон как и эстрогены влияет на рост фибромиомы
лечение фибромиомы должно начинаться как можно раньше.
для поддерживющей терапии второго этапа лучше преимущественно назначать комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенными компонентами.
назначение «чистых» гестагенов является эффективным лечением, но если проводилось определение рецепторов прогестерона и эстрогенов. Возможно также назначение гестагенов в виде внутриматочных систем (Мирена), или высокодозированных депонированных препаратов с целью ускорения становления менопаузы.
очень важно начиная с 25- летнего возраста, в объем планового осмотра дополнительно включать ультразвуковое сканирование с целью ранней диагностики миоматозных узлов и участков аденомиоза, так как с момента начала роста узлов до проявления первых симптомов заболевания проходит всреднем 6-8 лет.

еще по теме: «Лечение миомы матки»

Источник